澳洲幸运5app Nature | 郑宁/黄兰谐和确立一种底物依赖的正构分子胶抵制剂—CSN5i-3

发布日期：2026-02-14 21:22    点击次数：157

人命步履骨子上由一系列精密调控的化学响应组成。酶手脚催化这些响应的中枢卵白机器，参与物资合成、能量代谢与信号转导等要道生物流程，关于保管人命稳态至关进犯。同期，酶的底物及关联信号分子共同组成复杂的生化收集，协同调控细胞功能。当酶的功能因基因突变或环境身分发生失调时，时常会激发多种疾病【1】。因此，针对酶进行药物干扰被合计是高效且平直的诊疗策略。为止 2026 年，好意思国 FDA 批准的药物中约有 33% 以酶为作用靶点【2】。其中绝大大齐通过抵制酶的催化功能阐扬诊疗作用。笔据小分子与酶的作用机制不同，酶抵制剂常常可分为正 构 （orthosteric）抵制剂与 变构 （allosteric）抵制剂。正 构 抵制剂依赖于酶高度保守的底物催化位点进行野心。由于催化位点在结构与功能上的保守性，这类抵制剂成为最旧例且最得手的结构指令药物确立策略之一。其典型特征在于药物分子平直衔尾催化位点，与底物竞争酶衔尾，从而抵制催化活性。当今已有近千种正 构 抵制剂得回 FDA 批准并欺诈于临床。然则，正 构 抵制剂基于底物竞争的作用形态常常穷乏底物选拔性，而底物选拔性关于精确调控特殊生物学事件至关进犯。比拟之下，底物选拔性抵制多依赖 变构 调控机制，但此类抵制剂时常触及酶的复杂构象变化与 变构 调控收集，野心与确立难度权贵增多【3】。能否衔尾正构抵制剂在催化位点作用的笃定性上风，同期引入底物选拔性调控才智，成为该领域的中枢科常识题。

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2026年2月11日，好意思国华盛顿大学郑宁教讲课题组与加州大学尔湾分校黄兰教讲课题组谐和，在Nature杂志发表了商讨文章CSN5i-3 is an orthosteric molecular glue inhibitor of COP9 signalosome。该商讨揭示了一种新式底物依赖的抵制形态：CSN5i-3手脚正 构 抵制剂衔尾在COP9 信号体（ COP9 signalosome， CSN）的催化位点，同期，CSN5i-3又手脚分子胶通晓了底物NEDD8~CRL1与酶的衔尾，这一对功能小分子是一种新式的正 构 分子胶抵制剂，终明晰底物选拔性抵制。

COP9 信号体是一个在进化上高度保守的八亚基卵白复合物（由 CSN1-CSN8 组成）。其中枢功能在于切割蚁合泛素样修饰分子 NEDD8 与 cullin 卵白之间的异肽键，从而去除 cullin-RING 泛素化蚁合酶（CRL）复合物上的 NEDD8 修饰，进而调控这一东说念主体内规模最大的泛素化蚁合酶超等家眷的活性现象。为系统判辨 CSN 若何识别并作用其生理底物， 为了进一步发达小分子抵制剂 CSN5i-3 的专有作用机制，作家衔尾衔尾施行与酶活性施行对其伸开深刻商讨。令东说念主不测的是，CSN5i-3 与 CSN的平直互相作用极度幽微，亲和力仅约 4.7 μM，而其酶抵制效率 IC 50 却高达 29 nM。这一效果赫然抵拒经典酶抵制剂表面：手脚正构抵制剂，澳洲幸运5app下载其与酶的衔尾亲和力常常应与抵制效率处于归并数目级。

为解释这一反常风物，商讨团队进一步判辨了酶-底物-抵制剂三元复合物结构。 冷冻电镜 结构揭示了极具冲击力的一幕：CSN5i-3 手脚正 构 抵制剂衔尾于催化位点的同期，底物 NEDD8 也共同占据该催化中心。这种“酶-底物-小分子”三者共占催化位点的作用形态，呈现出与连年来靶向卵白质降解领域广受关怀的“分子胶（molecular glue）”高度通常的作用特征。分子胶机制最早由郑宁教讲课题组于 2007 年系统提倡，而后连忙在学术界与工业界得到平庸 欺诈 ，并与 PROTAC 时刻并排成为靶向卵白质降解的两大中枢 翻新性范式【4，5】。

进一步比较有无 CSN5i-3 存在条目下底物NEDD8与酶CSN的衔尾亲和力，商讨东说念主员发现，在穷乏抵制剂时险些难以检测的 NEDD8 - CSN 互相作用，在 CSN5i-3 存不才权贵增强至约 130 nM。这一效果平直证实 CSN5i-3 简略权贵通晓酶-底物复合物界面，具备典型分子胶特征。鉴于 CSN5i-3 同期具备正位衔尾与分子胶双重属性，商讨团队将这一抵制形态界说为“正构分子胶抵制剂（Orthosteric Molecular Glue Inhibitor ， OMG inhibitor ）”【6】。

通过体外 pull-down 施行，作家进一步考据了抵制剂、酶与底物三者之间的协同互作关系。施行清晰，该分子胶效应答底物序列高度敏锐，仅单一氨基酸突变即可权贵减轻甚而排斥分子胶三元复合物通晓性。这一效果标明 CSN5i-3 所造成的分子胶界面具有高度序列依赖性，使其简略在机制上鉴别不同底物。

为追溯 CSN5i-3 强效抵制力的起原，商讨团队去除其分子胶功能基团并合成访佛物 CSN5i-1a。与 CSN5i-3 比拟，CSN5i-1a 的抵制效率裁汰约 120 倍。该效果平直证实，CSN5i-3 的高效抵制并非源于传统正位抵制剂对酶的高亲和力衔尾，而是起原于其分子胶介导的三元复合物通晓作用。

机制上，正构分子胶抵制剂与经典正构抵制剂造成赫然对比：传统正构抵制剂常常与酶本人衔尾精采，但以底物非选拔性竞争为代价；而正构分子胶抵制剂则与游离酶衔尾较弱，却能与酶-底物复合物造成高度协同互作，并对底物序列变化高度敏锐，从而终了底物依赖性的强效抵制。这种专有的底物依赖性抵制形态，使商讨者简略选拔性靶向特定酶-底物复合物，为裁汰传统正构抵制剂因非选拔性抵制带来的反作用提供了全新范式。

本商讨初度提倡“正构分子胶抵制剂”这一翻新性观点，系统揭示其底物依赖性的强效抵制机制，为基于结构指令确立下一代精确底物选拔性抵制剂奠定了坚实表面基础与可行时刻旅途。

好意思国华盛顿大学 郑宁教讲课题组博士后石会刚为“CSN5i-3 is an orthosteric molecular glue inhibitor of COP9 signalosome”文章的第一作家。好意思国华盛顿大学/霍华德.休斯商讨所郑宁磨真金不怕火与加州大学尔湾分校黄兰磨真金不怕火为文章的共同通信作家。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10129-y

制版东说念主： 十一

参考文件

1， Copeland， R. A. inEvaluation of Enzyme Inhibitors in Drug Discovery: A Guide for Medicinal Chemists and PharmacologistsCh. 1， 1-33 (Wiley-Interscience， 2013).

2， Balakumar P.， et al.， A map of molecular drug targets and therapeutics for the US FDA-approved drugs: The impact of expedited regulatory pathways and first-in-class drug approvals on drug innovation.Pharmacol Ther， 2026

3， Lin， H. Substrate-selective small-molecule modulators of enzymes: Mechanisms and opportunities.Curr Opin Chem Biol，2023.

4， Tan， X.， et al.， Mechanism of auxin perception by the TIR1 ubiquitin ligase.Nature， 2007.

5， Cao， S.， et al.， Defining molecular glues with a dual-nanobody cannabidiol sensor.Nature Communications，2022.

6， Shi， H.， et al.， CSN5i-3 is an orthosteric molecular glue inhibitor of COP9 signalosome.Nature， 2026

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